三、治疗进展

　　第一个针对银屑病的生物制剂TNF-α抑制剂依那西普，从2004 年批准上市到现在已经12 年。最近，抗炎药物磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂阿普斯特(apremilast)成为多年来治疗银屑病的第1 个口服化学新药，分别在2014 年9 月和2015 年1 月在美国和欧洲批准上市。

　　美国FDA 在2015 年1 月批准secukinumab 作为第1 个IL-17 单抗治疗中重度银屑病。乌司奴单抗和secukinumab 为银屑病的治疗提供了有效但极为昂贵的选择。

　　还有很多针对银屑病的新的治疗方法尚在研究中，其中很多有新的靶点和机制。苯烯莫德是新的非糖皮质激素类小分子抗炎药物，能抑制炎症因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF 的表达。

　　也有研究表明，它能抑制T 细胞的迁移和活化，但相关机制仍不明确。外用苯烯莫德治疗银屑病的后期临床实验目前在中国(Ⅲ期)和加拿大(Ⅱ期)开展。另一个小分子外用药物代号为LAS-41008，即口服的富马酸二甲酯(DMF)。

　　DMF 作为免疫调节剂，有人认为它能通过转录因子NF-E2相关2(NRF2)通路来调节促炎基因，它已在德国上市。口服的JAK2 抑制剂托法替尼，目前仍在研究它作为治疗中重度斑块状银屑病的可能性，托法替尼10 mg每日2 次的疗效并不逊色于依那西普50 mg 每周2 次。

　　Brodalumab 可与IL-17 受体结合，抑制IL-17 下游炎症信号传导。Brodalumab较乌司奴单抗更具临床优越性。52 周时，brodalumab 组50%以上的患者皮损完全消退。

　　IL-17A 抑制剂secukinumab 改善了银屑病关节炎患者的皮损和关节炎症状。而且，对于那些因为疗效不佳或不良反应而停用TNF 抑制剂治疗的银屑病关节炎患者，secukinumab 同样有效。

　　这些研究表明，在银屑病和银屑病关节炎的治疗中，抗IL-17 信号通路的小分子可能起着关键作用，但机制目前仍不明确，如哪个细胞因子通路致病，通路的具体组成又是什么?

　　并非所有的银屑病患者对IL-17 通路抑制剂反应良好，我们期待进一步的研究，更加个体化地针对每例患者的致病因子，提高靶向抗细胞因子治疗自身免疫性疾病的可能性。许多生物制剂以促炎细胞因子为靶点，并在病情进展的晚期发挥作用。

　　最新的重组人生物制剂单抗ixekizumab 具有抗IL-17 特异性，在美国已获批用于斑块状银屑病的治疗，而其在关节病性银屑病中的应用也已处于临床Ⅲ期试验。

　　另一个具有治疗前景的作用靶点为IL-23p19 亚单位，其相应的生物制剂有guselkumab(CNTO1959; Janssen Biotech)及tildrakizumab(Merck &Co./Sun Pharma)，与乌司奴单抗不同的是，这两种生物制剂不影响Th1 细胞免疫，因此更为安全。Guselkumab 目前在斑块状银屑病及红皮病性银屑病的研究处于临床Ⅲ期试验。

　　Ⅱ期试验结果表明，其用于治疗斑块状银屑病的表现优于阿达木单抗。此外，tildrakizumab 治疗重度斑块状银屑病亦已进入Ⅲ期临床(预计2019 年结束)。近来关于IL-17 通路具有抗微生物作用的研究提示，IL-17 抑制剂在治疗银屑病过程中可能存在增加真菌及细菌感染的风险，接受ixekizumab 治疗的患者较依那西普更容易出现感染，并有部分患者出现非侵袭性念珠菌感染。

　　目前对于银屑病还没有一劳永逸的治疗方法，也还没有适用于所有银屑病患者的一种治疗方法以及可靠的预测预后的治疗前检查。此外，抗药物抗体的产生可导致生物制剂疗效降低，但目前关于抗药物抗体是如何产生以及其影响仍是银屑病生物制剂治疗的一个巨大挑战。现今已有的治疗方案大多耗时、复杂甚至无法完全消除皮损。